Wat kun je verwachten van nieuwe op incretine gebaseerde therapieën?

01 december 2021

De huidige generatie op incretine gebaseerde therapieën – GLP-1 receptor agonisten en DPP-4 remmers– zijn ruim vijftien jaar op de markt. Ze hebben op dit moment een ruime toepassing in de behandeling van patiënten met type 2 diabetes. Tijdens de EASD 2021 was er veel aandacht voor de ontwikkelingen rondom incretine gebaseerde therapieën; nieuwe en waarschijnlijk effectievere medicijnen binnen deze categorie zijn in aantocht. Een update.

Incretines zijn hormonen die in het maag-darmkanaal worden gemaakt. Ze worden afgescheiden in de bloedbaan tijdens de maaltijd. Deze darmhormonen stimuleren (onder andere) de afgifte van insuline na het eten; een fenomeen dat het ‘incretine-effect’ wordt genoemd. Er zijn op dit moment twee incretines geïdentificeerd: GLP-1 en GIP.

Viervoudige werking van GLP-1 RA’s

GLP-1 staat voor glucagon-like peptide-1. Toen destijds bleek dat toediening van dit darmhormoon effectief was in het verlagen van de glucosewaarden bij patiënten met type 2 diabetes, werd het doorontwikkeld tot een medicijn: GLP-1 receptor agonisten. De werking van GLP-1 RA’s  berust op directe glucose-afhankelijke stimulatie van de insulinesecretie, remming van de glucagonsecretie, en vertraging van de maagontlediging. GLP-1 RA’s hebben als ‘gunstige bijwerking’ dat ze gewichtsverlies kunnen induceren. Dit wordt voornamelijk toegeschreven aan directe effecten op eetlustregulerende neuronen in de hypothalamus.

GLP-1 RA’s zijn geregistreerd voor de behandeling van type 2 diabetes onder bepaalde voorwaarden (zie kader). Toen uit onderzoek bleek dat de gewichts-reducerende effecten van GLP-1 RA’s bij volwassenen met obesitas zonder type 2 diabetes nog uitgesprokener zijn, werd het middel in bepaalde hogere doses eveneens goedgekeurd door de EMA als aanvulling op leefstijlinterventies bij volwassenen met een BMI ≥ 27 kg/m2 en gewichtsgerelateerde complicaties.

Hoe zit het met de vergoeding van GLP-1?

GLP-1RA’s worden alleen onder voorwaarden vergoed. De eerste groep die voor vergoeding in aanmerking komt, zijn patiënten die een GLP-1 RA gebruiken in combinatie met metformine en een SU-derivaat. De vergoeding geldt voor verzekerden:

  • met diabetes type 2 en een BMI ≥ 30 kg/m2
  • bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd met de combinatie van metformine en een SU-derivaat in de maximaal verdraagbare doseringen
  • die geen insuline gebruiken. 

De tweede groep die voor vergoeding in aanmerking komt, zijn patiënten die een GLP-1 RA gebruiken in combinatie met metformine en basaal insuline (NPH-insuline/langwerkend insuline analoog). De vergoeding geldt voor mensen:

  • met diabetes type 2 en een BMI ≥ 30kg/m2
  • bij wie de bloedglucosewaarden onvoldoende kunnen worden gereguleerd na minimaal drie maanden behandeling met optimaal getitreerd basaal insuline in combinatie met metformine (al dan niet met een SU-derivaat) in een maximaal verdraagbare dosering.

 Bron: medicijngebruik.nl

New kid on the block: GIP

GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide) is net als GLP-1 een incretine. In tegenstelling tot GLP-1 is er echter weinig onderzoek verricht om GIP te ontwikkelen tot een op zichzelf staand therapeutisch middel. Bij mensen met type 2 diabetes heeft GIP weinig/geen effect op de insulinesecretie. Dit leidde tot de gedachte dat mensen met diabetes wellicht GIP-resistent zijn. Er is echter een verband tussen hyperglykemie en GIP-geïnduceerde insulinesecretie; de normalisering van de glucosespiegel kan GIP-resistentie (gedeeltelijk) herstellen. Combineren van GIP met andere glucoseverlagende medicijnen lijken de therapeutische voordelen ervan te kunnen ‘ontgrendelen’.

De fysiologische en farmacologische effecten van GIP worden langzaam ontrafeld. Het meest in het oog springende effect is dat GIP de circulerende glucagonspiegels verhoogt onder omstandigheden van hypoglykemie, waarschijnlijk via directe effecten op alfacellen. Tevens activeert GIP de doorbloeding van vetweefsel en verhoogt het de opname van glucose en vetzuren in vetweefsel bij mensen. In tegenstelling tot GLP-1 heeft GIP geen invloed op de maaglediging en lijkt er geen remming op te treden van voedselinname, noch preklinisch, noch bij de mens.

Tirzepatide; een nieuw medicijn voor type 2 diabetes

Tijdens de EASD stond het fase-3 registratieprogramma (SURPASS-studies) van de gecombineerde GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide in de spotlights. Tirzepatide is een van de nieuwste glucoseverlagende medicamenten voor de behandeling van type 2 diabetes, welke naar verwachting in 2022 geregistreerd zal worden voor klinisch gebruik als aanvulling op orale glucose-verlagende medicatie en/of insuline. Tirzepatide is een GIP én GLP-1 receptor agonist ineen, waarbij de glucoseregulatie via twee incretines tegelijkertijd beïnvloed wordt.

Tabel 1: functies van GLP-1 en GIP in glucose en energie metabolisme

 GLP-1GIP
Pancreas↑ Insulinesecretie↑ Insulinesecretie
 ↓ Glucagonsecretie↑ Glucagonsecretie
Brein↑ Verzadiging 
 ↓ Eetlust 
Maag-darmkanaal↓ Maagontlediging 
Vetweefsel ↑ Lipolyse
  ↑ Verzuursynthese

Glucagon toevoegen aan GLP-1 en GIP?

Op de EASD werden ook de eerste hoopvolle klinische resultaten van een nog nieuwer geneesmiddel/ concept getoond: een molecuul dat zowel GLP-1, áls GIP én glucagon receptoren stimuleert – ook wel in het kort ‘triple G’ genoemd. De gedachte is dat GLP-1 leidt tot gewichtsverlies en insulinesecretie, glucagon verlaagt het gewicht verder via andere mechanismen, en GIP onderdrukt de door glucagon-geïnduceerde glucoseproductie in de lever door de insulinesecretie verder te stimuleren.

Wanneer in de kliniek?

Of en wanneer de laatstgenoemde geneesmiddelen (met toevoeging van glucagon) uiteindelijk de kliniek bereiken, is op dit moment niet te voorspellen. Maar dat er volop ontwikkelingen zijn binnen de op incretine-gebaseerde therapieën mag met bovenstaande uiteenzetting duidelijk zijn. Goed om in de gaten te houden.

Meer lezen over de ontwikkelingen rondom nieuwe incretine-gebaseerde therapieën? Ga naar Diabetesgeneeskunde.nl

Bio

Marcel HA Muskiet is spreker/adviseur voor AstraZeneca, Eli Lilly & Co., Novo Nordisk en Sanofi; alle vergoedingen werden uitgekeerd aan zijn werkgever (Amsterdam UMC, locatie VUMC)

Tien vragen aan Mesut Savas, internist-endocrinoloog in opleiding 

12 apr 2024

Medicatietrouw moet en kan beter!

25 jan 2024

Gebruikt jouw patiënt antidepressiva? Let dan op deze drie factoren

28 sep 2023

Inloggen