Al bijna veertig jaar wijdt professor Bart Roep, hoogleraar diabetologie en immunologie, zijn loopbaan aan het ontrafelen en genezen van diabetes type 1. In die decennia zag hij het vakgebied ingrijpend veranderen: van zwart-witdenken naar steeds meer nuance en vooruitgang. Er gloort hoop, met veelbelovende therapieën in ontwikkeling, maar één universele oplossing voor iedereen met diabetes type 1 zal er waarschijnlijk niet komen.
Afgelopen zomer ontving Bart Roep de ERC Advanced Grant voor zijn onderzoek. In dit onderzoek laat hij, samen met zijn promovendus René van Tienhoven, zien waarom sommige mensen geen of een mildere vorm van diabetes krijgen.
Veel mensen met type 1 vragen zich intussen af waarom genezing zo lang op zich laat wachten, een vraag die Roep goed begrijpt. ‘Wij onderzoekers zijn net zo ongeduldig als patiënten,’ zegt hij. ‘We willen niets liever. Maar onderzoek kost tijd en precisie. Bovendien zijn de huidige behandelingen met insuline en technologie zó goed, dat nieuwe therapieën aan extreem hoge eisen moeten voldoen.’ Volgens Roep ligt de lat in zijn vakgebied zelfs hoger dan elders: ‘In kankeronderzoek noemt men het een succes als 12% van de tumoren in remissie gaat. In diabetesonderzoek heet dat falen, omdat 88% er niet op reageert.’
Veertig jaar nieuwe inzichten in diabetes type 1
De kennis over diabetes type 1 is de afgelopen decennia ingrijpend veranderd. Enkele belangrijke inzichten op een rij:
.
- Diabetes type 1 is veel heterogener dan gedacht: de ziekte ontwikkelt en gedraagt zich bij iedereen anders.
- Het is niet vooral een kinderziekte: meer dan de helft van de mensen is bij diagnose ouder dan dertig jaar.
- De ziekte is niet alleen het gevolg van een ontspoorde afweerreactie, maar begint bij gestreste bètacellen waarop het immuunsysteem reageert. De afweerreactie is dus eerder een gevolg dan een oorzaak.
- De aanname dat alle insulineproducerende cellen worden vernietigd is achterhaald, veel mensen hebben, zelfs jaren na de diagnose, nog ‘slapende bètacellen’ die zich verborgen houden voor het afweersysteem.
Diabetes en kanker
Tussen 2015 en 2022 was Bart Roep verbonden aan het kankerinstituut in Californië. Daar onderzocht hij onder meer wat diabetesonderzoekers kunnen leren van het afweersysteem bij kanker. ‘Bij beide, tumoren en diabetes type 1, reageert het lichaam op vergelijkbare red flags’, legt hij uit. ‘Een goed werkend afweersysteem ruimt kankercellen op. Bij diabetes type 1 zie je iets vergelijkbaars: het afweersysteem ruimt de bètacellen op die onder hoge stress een fout eiwit aanmaken, een zogenoemd DRiP. Het verschil is dat het immuunsysteem bij kanker alleen de schadelijke cellen aanpakt, terwijl bij type 1 vitale bètacellen worden aangevallen. Kanker en type 1 zijn eigenlijk elkaars tegenpolen: bij het ontstaan van kanker werkt het afweersysteem te weinig, bij type 1 juist te veel. In de behandeling moet je daar dus heel nauwkeurig tussen manoeuvreren.’
‘Het is winst als je kinderen met diabetes type 1 langdurig insuline-onafhankelijk kunt maken’
Hoopvolle beenmergtransplantaties
In Sao Paulo en Chicago behandelde Roep in onderzoeksverband kinderen en adolescenten met type 1 met autologe beenmergtransplantaties. ‘Hiermee hebben we mooie resultaten gezien. In onze onderzoeksgroep ging twee derde van de deelnemers in remissie. De behandeling was vooral effectief bij kinderen met weinig ontspoorde afweercellen en het mooie is dat we dat tegenwoordig kunnen meten.’
Toch wordt deze aanpak momenteel niet toegepast bij diabetes type 1. Roep: ‘Een autologe beenmergtransplantatie wordt als risicovol beschouwd en we hebben natuurlijk een alternatief: insuline. Bij leukemie is het echter al jaren een standaardbehandeling en met succes. Bij diabetes type 1 hebben wij laten zien dat een deel van de jonge patiënten na transplantatie langdurig insuline-onafhankelijk blijft, zonder dat immuunsuppressie nodig is. Zeker als je weet dat kinderen die voor hun tiende type 1 krijgen gemiddeld tien jaar korter leven, is het winst als je hen in hun kindertijd langdurig insuline-onafhankelijk kunt maken.’
Een ziekte van de bètacel
Bij de transplantaties werd niets gedaan aan de bètacellen zelf; de focus lag op het resetten van het afweersysteem. Later ontdekte Roep, samen met moleculair bioloog Arnaud Zaldumbide, dat juist de bètacel zélf een cruciale rol speelt. Hun onderzoek uit 2021 liet zien dat de cellen niet per ongeluk worden aangevallen door het immuunsysteem, maar dat celstress in de bètacellen zorgt voor het afgeven van foutieve eiwitten die een afweerreactie uitlokken.
‘Dat inzicht verklaart een van mijn grootste frustraties van de afgelopen decennia’, zegt Roep. ‘Ik vroeg me vaak af waarom immunotherapieën maar tijdelijk effect hebben. Nu weten we: de afweercellen worden geprovoceerd door gestreste bètacellen. Je moet naast immuno- dus ook bètaceltherapie ontwikkelen. We moeten de gestreste bètacel weer happy maken, anders blijf je dweilen met de kraan open.’
Variatie in het insulinegen
Soms vallen alle puzzelstukjes in elkaar. Afgelopen zomer kreeg de hoogleraar de ERC Advanced Grant toegekend voor een belangrijke ontdekking. ‘In ons DNA zitten natuurlijke variaties, ook in het insulinegen. Onderzoeker René van Tienhoven, mijn promovendus mét diabetes type 1, en ik lieten zien waarom sommige mensen géén of een mildere vorm van diabetes krijgen. Er lijkt een kleine variatie te zitten van één nucleotide, een bouwsteen van DNA. Sommige mensen hebben een variant die gevoelig is voor bètacelstress, anderen hebben een variant die juist een beschermend effect heeft. De beschermende variant heeft een soort ventiel voor bètacelstress, zodat de bètacel stoom kan afblazen waardoor het geen fout eiwit maakt en dus onzichtbaar blijft voor het immuunsysteem. Mensen met deze beschermende variant hebben twee keer zo weinig kans om type 1 te krijgen. Krijgen ze het ondanks die variant toch, ongeveer 20% van de mensen met type 1 heeft dit, dan hebben ze een mildere vorm. Ze blijven vaak zelf insuline maken en krijgen dan ook zelden complicaties. Met CRISPR-Cas, een methode om DNA heel precies te knippen, kunnen we in de toekomst misschien bètacellen voorzien van zo’n ventiel. Dan maak je ze minder stressgevoelig en heb je bij een transplantatie geen immuunsuppressie nodig.’
Bart Roep: ‘In mijn team werkt Tatjana Nikolic aan de ontwikkeling van een inverse vaccine, een soort omgekeerd vaccin dat het immuunsysteem kan leren de bètacellen niet aan te vallen’
Een vaccin
Voor de genezing van diabetes type 1 zijn twee dingen nodig: het wegnemen van de bètacelstress en het heropvoeden van het immuunsysteem. Roep: ‘Ik heb steeds meer waardering gekregen voor het afweersysteem van mensen met diabetes type 1. Dit heeft een enorm leervermogen. In mijn team werkt Tatjana Nikolic aan de ontwikkeling van een inverse vaccine, een soort omgekeerd vaccin dat het immuunsysteem kan leren de bètacellen niet aan te vallen. Dit kan mogelijk effectief zijn bij patiënten die goed zijn ingesteld en waarbij de eilandjes rust hebben. Dat betekent dat je ook jaren na de diagnose nog wat kan doen met immunotherapie.’
‘Goed luisteren naar patiënten. Dat kunnen diabetesverpleegkundigen veel beter dan artsen en onderzoekers’
Diabetesverpleegkundigen in de toekomst
Gaat de genezing van diabetes type 1 het beroep van diabetesverpleegkundigen overbodig maken? Roep denkt van niet. ‘Als onderzoekers beter naar diabetesverpleegkundigen hadden geluisterd, hadden we eerder geweten dat diabetes type 1 een heterogene ziekte is. Niemand met diabetes type 1 is hetzelfde en bij iedereen gedraagt de ziekte zich anders. We gaan steeds meer toe naar een persoonlijke aanpak en hiervoor is het belangrijk om goed te luisteren naar patiënten. Dit kunnen diabetesverpleegkundigen veel beter dan artsen en onderzoekers. Hier zie ik ook een taak voor de toekomst.
Naast een mogelijke genezing van diabetes type 1 zullen er steeds meer behandelingen beschikbaar komen om de ziekte te vertragen, bètacellen te sparen, hypoglykemieën te voorkomen en complicaties te verminderen. De vraag is niet of we kunnen genezen, maar wie, wanneer en waarmee? Welke therapie past bij welk type patiënt, bij welke leeftijd en in welk stadium?’
Bètacellen rust geven
Op korte termijn ziet Roep een belangrijke taak voor diabetesverpleegkundigen in de begeleiding van mensen met diabetes type 1 om een zo’n goed mogelijke instelling te bereiken. ‘De komende decennia komen er therapieën en oplossingen voor mensen met diabetes type 1. Daarvan ben ik overtuigd. Totdat het zover is, is het belangrijk dat mensen met type 1 hun bètacellen zoveel mogelijk rust geven met een goede instelling, zodat ze niet ten prooi vallen aan het afweersysteem. Dit geeft ons onderzoekers tijd om te zoeken naar de meest geschikte therapieën.’
Cure One: kennis en zorg onder één dak
Roep is blij met de komst van Cure One, een gespecialiseerd onderzoekscentrum in Leiden dat zich volledig richt op het ontwikkelen en toepassen van genezende behandelingen voor mensen met diabetes type 1. Het initiatief is opgezet door Stichting DON in samenwerking met het LUMC. ‘Voorheen werkten we allemaal op eilandjes’, zegt Roep. ‘In Cure One komt alles samen: de onderzoeksgroep van Eelco de Koning, mijn eigen groep, patiënten, onderzoekers, verpleegkundigen en het bedrijfsleven. Eindelijk kunnen we kennis direct vertalen naar waarde voor patiënten. We zitten hier niet geïsoleerd in een lab, maar letterlijk naast de diabetesverpleegkundige en de patiënt, en dat heeft enorm veel meerwaarde.’
