Type 1 diabetes is een auto-immuunziekte gekenmerkt door verlies van de insulineproducerende β-cellen. Het onderscheid tussen type 1 diabetes en andere vormen van diabetes is soms lastig. In dit artikel leggen wij uit hoe bepaling van autoantistoffen en C-peptide hierbij wellicht kunnen helpen.
Wat is type 1 diabetes?
Type 1 diabetes is, na type 2 diabetes, de meest voorkomende vorm van diabetes mellitus. Door nog onbekende oorzaak breekt het afweersysteem eigen insulineproducerende β-cellen af (auto-immuundestructie). Wanneer er een kritische hoeveelheid β-celmassa/functie verloren is, leidt dit tot hyperglykemie en de diagnose diabetes. Vrijwel altijd is er bij diagnose nog restfunctie van de β-cellen over, maar dit neemt in de eerste jaren snel af door de voortgaande auto-immuundestructie. Hierdoor is levenslange insulinebehandeling nodig en deze insulinebehoefte zal de eerste periode toenemen. Ook is er bij type 1 diabetes een verhoogd risico op andere auto-immuunaandoeningen, waarop screening geadviseerd wordt.[1]
Hoe wordt de diagnose type 1 diabetes gesteld?
Voor de diagnose van diabetes in het algemeen bestaan heldere criteria: nuchter glucose ≥ 7.0 mmol/L, een niet-nuchtere glucose of glucose na een orale glucosetolerantietest ≥ 11.1 mmol/L of een HbA1c ≥ 48 mmol/mol.[2] Voor classificatie van type 1 worden anamnese, lichamelijk en standaard laboratoriumonderzoek gebruikt, waarbij een jonge leeftijd ten tijde van diagnose, ketoacidose, noodzaak tot een snelle start van insuline en een niet-verhoogd BMI belangrijke aanwijzingen zijn.[3]
Waarom is behoefte aan aanvullend onderzoek bij het stellen van de diagnose?
Een juiste classificatie met behulp van deze parameters is echter niet altijd mogelijk: leeftijd van diagnose is de beste voorspeller van de uiteindelijke diagnose type 1 diabetes. Echter type 2 diabetes komt door de obesitasepidemie ook onder jongeren steeds vaker voor en type 1 diabetes kan zich ook op oudere leeftijd manifesteren. Daarnaast kunnen patiënten met type 1 diabetes ook overgewicht hebben. Bovendien is er ook steeds meer aandacht voor monogenetische varianten van diabetes die men moet onderscheiden van type 1 diabetes.
Wat zijn autoantistoffen?
Autoantistoffen bij type 1 diabetes zijn antistoffen gericht tegen de insulineproducerende cellen. Deze worden door het afweersysteem gemaakt. Ze zijn een indicator dat er een auto-immuunproces gaande is of heeft plaatsgevonden, maar de antistoffen zelf richten waarschijnlijk geen schade aan. In het bloed van patiënten met type 1 diabetes kunnen meerdere soorten autoantistoffen gericht tegen β-cellen gevonden worden. Anti-GAD en anti-IA2 zijn twee bekende voorbeelden.[4]
Hoe kan de aanwezigheid van autoantistoffen helpen bij de diagnose type 1 diabetes?
Bij de diagnose van type 1 diabetes zijn bij 80-98% van de patiënten een of meerdere autoantistoffen detecteerbaar met de huidige laboratorium bepalingen, waarbij anti-GAD het meest voorkomt (65-90% van alle patiënten).[4-6] Aangezien deze autoantistoffen in de algemene populatie zeldzaam zijn [7], is het aantonen van een autoantistof in een patiënt met diabetes een zeer sterke aanwijzing voor type 1 diabetes.
Wat betekent de afwezigheid van één of meerder autoantistoffen?
Het niet kunnen detecteren van een autoantistof sluit echter de diagnose type 1 diabetes niet uit. Antistoftiters nemen af naarmate de diabetes voortduurt, dus deze test is minder betrouwbaar bij een langere diabetesduur.[6] Een goede strategie is om anti-GAD te bepalen en, indien dit negatief is, eventueel anti-IA2 en/of anti-ZnT8. Anti-IA2 komt vaker bij kinderen voor. [6] Een anti-insuline bepaling is alleen zinvol indien nog niet gestart is met insulinetherapie door de vorming van deze antistoffen tegen exogeen insuline. Toch blijft een groep patiënten bestaan met niet-detecteerbare autoantistoffen maar een sterke verdenking op type 1 diabetes. Deze autoantistof-negatieve patiënten met type 1 diabetes worden vooral bij mensen met een niet-Westerse achtergrond gevonden.[8]
Wat is C-peptide?
C-peptide wordt in de β-cel van het voorloperhormoon proinsuline gekliefd bij de vorming van insuline. Voor ieder molecuul insuline dat wordt afgegeven door de β-cel, wordt ook een molecuul C-peptide afgegeven. Een C-peptidebepaling geeft een betere indruk over het functioneren van de β-cellen dan insuline. Een insulinebepaling als maat voor de β-celfunctie is onbetrouwbaar bij reeds gestarte insulinebehandeling omdat ook exogeen insuline kan worden gemeten. Een niet-meetbare of zeer lage C-peptidewaarde is een sterke aanwijzing voor de diagnose type 1 diabetes
Waarmee moet rekening worden gehouden bij de C-peptidebepaling?
De actuele glucoseconcentratie bepaalt in belangrijke mate hoeveel insuline en dus ook hoeveel C-peptide door β-cellen wordt afgegeven. Daarom is bij de bepaling van C-peptide belangrijk in welke situatie (nuchter, niet nuchter) en bij welke glucosewaarde het C-peptide wordt gemeten. Er kunnen stimulatietesten van β-cellen worden gedaan (bijvoorbeeld met een glucoseoplossing of vloeibare maaltijd) maar dit gebeurt meestal in het kader van wetenschappelijk onderzoek. Deze testen zijn door de relatief lange duur (meestal twee uur) echter minder geschikt voor de dagelijkse klinische praktijk. Niet-nuchtere C-peptide (bij een glucosewaarde >8 mmol/L) kan type 1 diabetes iets beter onderscheiden van type 2 diabetes dan een nuchtere C-peptide. Een lage glucosewaarde (hypoglykemie) kan juist leiden tot demping van de insulineafgifte, en dus ook van de C-peptideafgifte. Daarom dient bij de aanvraag voor een C-peptidebepaling ook altijd een glucosemeting te worden meegenomen.
Hoe kan C-peptide helpen in het onderscheid met andere typen diabetes?
Door de nog aanwezige β-celmassa bij diagnose type 1 diabetes bestaat er een behoorlijke overlap tussen de C-peptidewaarden bij type 1 diabetes ten opzichte van bijvoorbeeld type 2 diabetes. Aangezien deze restfunctie gewoonlijk afneemt gedurende de eerste jaren van type 1 diabetes, is het vermogen van de C-peptidebepaling om type 1 diabetes te onderscheiden van andere typen diabetes veel beter drie tot vijf jaar na diagnose. Een aantekening hierbij is dat de achteruitgang van de restfunctie trager is bij patiënten die type 1 diabetes op latere leeftijd krijgen,[9] terwijl dit juist ook de groep is waarbij de meeste diagnostische onzekerheid bestaat.
Hoe zit het precies met MODY, mitochondriële diabetes en neonatale diabetes?
Ook bij het onderscheid met monogenetische vormen van diabetes kan C-peptide een rol spelen. Bij de meest voorkomende varianten van Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) (bij onder andere mutaties in het gen voor HNF1A, HNF4A en glucokinase) verandert namelijk de β-celmassa niet (glucokinase-MODY) of blijft langer behouden (overige MODY-typen) dan bij type 1 diabetes.[10] Mitochondriële diabetes[11, 12] en neonatale diabetes[13] worden echter ook vaak gekenmerkt door absolute insulinedeficiëntie waardoor het onderscheid met deze vormen lastiger te maken is met een C-peptidebepaling. Genetische diagnostiek heeft dan een grotere meerwaarde.
Welke afkapwaarden voor de C-peptidebepaling moeten worden gebruikt?
Het optimale afkappunt en de voorspellende waarde van een C-peptidemeting is dus sterk afhankelijk van verschillende factoren waaronder de diabetesduur, de prevalentie van type 1 diabetes, de glucosewaarde en het moment van de meting (nuchter/niet-nuchter). De onderzoeksgroep uit Exeter heeft een voorstel gedaan voor uniforme afkappunten wat C-peptide betreft, zie Tabel 1.[14]
| Nuchter (nmol/l) | Niet-nuchter (bij glucose >8 mmol/l) of na β-cel stimulatie (nmol/l) | |
| Bij diagnose: waarschijnlijk type 1 diabetes[15-17] | < 0.25 | < 0.6 |
| Bij diagnose: overweeg sterk MODY/type 2[18] | > 0.4 | > 1.0 |
| 3-5 jaar na diagnose: overweeg MODY/type 2[10, 19] | > 0.08 | > 0.2 |
Tabel 1: Uniforme afkappunten voor C-peptide opgesteld door een onderzoeksgroep uit Exeter
Conclusie
De diagnose type 1 diabetes is zeker niet in alle gevallen op basis van alleen anamnese, lichamelijk onderzoek en standaard laboratoriumonderzoek te stellen, terwijl de diagnose wel implicaties heeft voor de prognose, behandeling en eventuele screening op andere auto-immuunaandoeningen. De bepaling van autoantistoffen en C-peptide in het bloed kunnen helpen bij het stellen van de juiste diagnose. Autoantistoffen kunnen het beste worden bepaald rondom de tijd van diagnose maar de afwezigheid van één of meerdere autoantistoffen sluit de diagnose type 1 diabetes niet uit. De C-peptidebepaling heeft juist meer nut als de diagnose diabetes 3-5 jaar in het verleden ligt, waarbij een verlaging van het C-peptide ten opzichte van de C-peptide waarde ten tijde van diagnose, in combinatie met progressieve insulinebehoefte, een sterke aanwijzing voor de diagnose type 1 diabetes is.
Dit artikel is eerder in DiabetesPro 3 – 2019 gepubliceerd
1. Chiang, J.L., et al., Type 1 diabetes through the life span: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2014. 37(7): p. 2034-54.
2. American Diabetes, A., 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care, 2019. 42(Suppl 1): p. S13-S28.
3. Shields, B.M., et al., Can clinical features be used to differentiate type 1 from type 2 diabetes? A systematic review of the literature. BMJ Open, 2015. 5(11): p. e009088.
4. Verge, C.F., et al., Prediction of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes, 1996. 45(7): p. 926-33.
5. Hosszufalusi, N., et al., Similar genetic features and different islet cell autoantibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared with adult-onset type 1 diabetes with rapid progression. Diabetes Care, 2003. 26(2): p. 452-7.
6. Tridgell, D.M., et al., Interaction of onset and duration of diabetes on the percent of GAD and IA-2 antibody-positive subjects in the type 1 diabetes genetics consortium database. Diabetes Care, 2011. 34(4): p. 988-93.
7. Sorgjerd, E.P., et al., Presence of anti-GAD in a non-diabetic population of adults; time dynamics and clinical influence: results from the HUNT study. BMJ Open Diabetes Res Care, 2015. 3(1): p. e000076.
8. Todd, A.L., et al., Low prevalence of autoimmune diabetes markers in a mixed ethnic population of Singaporean diabetics. Intern Med J, 2004. 34(1-2): p. 24-30.
9. Davis, A.K., et al., Prevalence of detectable C-Peptide according to age at diagnosis and duration of type 1 diabetes. Diabetes Care, 2015. 38(3): p. 476-81.
10. Thanabalasingham, G., et al., Systematic assessment of etiology in adults with a clinical diagnosis of young-onset type 2 diabetes is a successful strategy for identifying maturity-onset diabetes of the young. Diabetes Care, 2012. 35(6): p. 1206-1212.
11. Mazzaccara, C., et al., Mitochondrial diabetes in children: seek and you will find it. PLoS One, 2012. 7(4): p. e34956.
12. Murphy, R., et al., Clinical features, diagnosis and management of maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) associated with the 3243A>G mitochondrial point mutation. Diabet Med, 2008. 25(4): p. 383-99.
13. Gloyn, A.L., et al., Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med, 2004. 350(18): p. 1838-49.
14. Jones, A.G. and A.T. Hattersley, The clinical utility of C-peptide measurement in the care of patients with diabetes. Diabet Med, 2013. 30(7): p. 803-17.
15. Berger, B., G. Stenstrom, and G. Sundkvist, Random C-peptide in the classification of diabetes. Scand J Clin Lab Invest, 2000. 60(8): p. 687-93.
16. Lee, A. and J. Morley, Classification of type 2 diabetes by clinical response to metformin-troglitazone combination and C-Peptide criteria. Endocr Pract, 1999. 5(6): p. 305-13.
17. Maldonado, M., et al., Ketosis-prone diabetes: dissection of a heterogeneous syndrome using an immunogenetic and beta-cell functional classification, prospective analysis, and clinical outcomes. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(11): p. 5090-8.
18. Ludvigsson, J., et al., C-peptide in the classification of diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes, 2012. 13(1): p. 45-50.
19. Besser, R.E., et al., Urinary C-peptide creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifying hepatocyte nuclear factor 1-{alpha}/hepatocyte nuclear factor 4-{alpha} maturity-onset diabetes of the young from long-duration type 1 diabetes. Diabetes Care, 2011. 34(2): p. 286-291.
