Voor veel praktijkondersteuners en huisartsen zijn SGLT2-remmers tot nu toe relatief onbekend. Hierdoor worden kaderartsen diabetes vaker benaderd met vragen over SGLT2-remmers omtrent het werkingsmechanisme, de effecten op cardiovasculaire en renale bescherming, contra-indicaties, combinatiemogelijkheden met andere bloedglucoseverlagendemiddelen en de vergoedingsregeling. In dit artikel zet ik de antwoorden op deze vragen op een rij.

In november 2021 is de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2voor de vijfde keer herzien¹. Meest opvallend hierin is een wijziging in het medicamenteus behandelplan voor patiënten met diabetes type 2 (DM2) met zeer hoog risico op verdere complicaties op cardiovasculair gebied of progressie in verslechtering van de nierfunctie (eGFR of microalbuminurie). Voor deze groep patiënten wordt nu als eerste medicamenteuze stap in de behandeling een SGLT2-remmer aanbevolen.

De behandeling van hoge glucosewaarden in historisch perspectief

Hoewel met hyperglykemie geassocieerde microvasculaire complicaties als karakteristiek voor DM2 worden beschouwd, zijn het vooral de macrovasculaire complicaties die het grootste aandeel hebben in de mortaliteit en morbiditeit van patiënten met DM2. Het verhoogde cardiovasculair risico bij DM2 is de uitkomst van een lang pathofysiologisch proces. Hierbij wordt de vaatwand van de arteriële bloedsomloop blootgesteld aan wisselende hyperglykemie bij insulineresistentie en andere met DM2 geassocieerde cardiovasculaire risicofactoren, zoals dysharmonisch lipidenprofiel (laag HDL-cholesterol, verhoogde triglyceriden en matig verhoogd maar zeer atherogeen LDL-cholesterol). Ook hypertensie, eventueel roken, overgewicht en weinig lichaamsbeweging eisen hun tol. Dit langdurige proces gaat gepaard met inflammatie in de vaatwand. Ondanks grote studies in de afgelopen vijfentwintig jaar bleef lang onzeker of een intensievere glucosecontrole het toegenomen cardiovasculairrisico bij DM2 vermindert. In een studiegroep van recent gediagnostiseerde patiënten met DM2 liet de UKPDS in 1998 in de intensief behandelde groep (HbA1c< 53 mmol/mol) een relatieve risicoreductie van 15% zien voor cardiovasculaire complicaties, met als eindpunt een combinatie van fataal/niet fataal myocardinfarct of plotse dood. Maar dit was niet significant. In 2008 verschenen de ADVANCE en de VADT-studies. Deze toonden geen significante reductie in cardiovasculaire uitkomsten van intensieve glucosecontrole bij patiënten met DM2 en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten³. In hetzelfde jaar werd de ACCORD-studie, eveneens bij patiënten met DM2 en een verhoogd uitgangsrisico voor cardiovasculaire problematiek, voortijdig beëindigd omdat in de intensief behandelde groep (streefwaarde HbA1c < 42 mmol/mol) zelfs een verhoogde mortaliteit optrad. Men bleef na 2008 niet langer hangen in relativerende beschouwingen over de verschillende uitkomsten voor cardiovasculaire eindpunten tussen de diverse diabetesstudies die onderling soms te zeer verschilden in studieduur, verschil in apriori risico voor cardiovasculaire morbiditeit/morbiditeit, verschil tussen meer of minder intensieve glucosebehandeling, intensiteit van behandeling voor overige cardiovasculaire risicofactoren zoals roken, bloeddruk en lipiden. Na 2008 werd het verplicht om in onderzoek naar bloedglucoseverlagendemiddelen gedegen naar cardiovasculaire uitkomsten te kijken. Dit luidde een tijdperk in van de cardiovasculaire outcome trials (CVOTS).

EMPA-REG-studie

In 2015 werd de EMPA-REG-studie gepubliceerd; de eerste studie naar een nieuwe klasse geneesmiddelen met een nieuw aangrijpingspunt in de behandeling van DM2: de SGLT2-remmers⁴. In deze studie werden patiënten met DM2 en vastgestelde hart- en vaatziekte gerandomiseerd naar de SGLT2-remmer empagliflozine 10 of 25 mg of placebo. Het primaire eindpunt was een 3-punts MACE (CV-sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte). SGLT2-remming met empagliflozine zorgde voor een reductie van het primaire eindpunt van 14% (HR: 0.86, 95% CI: 0.74–0.99, P=0.04 voor superioriteit). Dit effect kon voor 38% worden toegeschreven aan de afname van cardiovasculaire mortaliteit (HR: 0.62, 95%CI: 0.49-0.77, P<0.001). Een effect was al zichtbaar vanaf drie maanden; hierna liepen de curves nagenoeg parallel. Tevens werd er een relatieve risicoreductie gezien van 35% voor ziekenhuisopnames voor hartfalen. Het optreden van nieuwe of verslechterende diabetische nierziekte daalde met 39% (HR: 0.61, 95% CI: 0.53-0.70, P<0.001). Hiermee werd de aanzet gegeven tot een paradigmawissel in de behandeling van DM2. In de daarop volgende jaren verschenen veel studies met SGLT2-remmers die allemaal een gunstig effect lieten zien op diverse cardiovasculaire en renale eindpunten, zoals de CANVAS-studie in 2017 en DECLARE-studie in 2019^5,6.

NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2, 2018

In 2018 verscheen zowel een update van de internationale consensus over de behandeling van DM2 als de vierde herziening van de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. In de internationale richtlijn werd gepleit voor een vergaande geïndividualiseerde behandeling van DM2, waarbij met name patiëntkenmerken zoals aanwezigheid van atherosclerotische complicaties, hartfalen, verminderde nierfunctie, bepalend werden voor de therapiekeuze bij de behandeling van DM2. Voor diabetespatiënten met macrovasculaire complicaties, hartfalen en verminderde nierfunctie, bestond volgens het expertpanel van de internationale consensus zoveel evidence dat reeds een prominente plaats aan de SGLT2-remmers werd toegekend aan de behandeling van patiënten met DM2 met cardiovasculaire of renale complicaties⁷.

Focus op behandeling glucosewaarden

De NHG-Standaard van 2018 hield nog vast aan het stappenplan voor de behandeling van DM2 waarin na leefstijl stapsgewijs de volgende middelen werden toegevoegd: metformine, SU-derivaat en NPH-insuline. Als alternatief voor insuline kon, indien introductie van insuline op bezwaren stuitte, gekozen worden voor een DPP4-remmer (mits de discrepantie tussen actueel HbA1c en streefwaarde < 15mmol/mol bedroeg). Voor SGLT2-remmers werd in de NHG-Standaard in 2018 nog geen plaats ingeruimd. De wetenschappelijke onderbouwing voor gunstige effecten en veiligheid werd nog onvoldoende geacht. Bovendien kon de HbA1c-daling die met SGLT2-remmers bereikt kon worden met de andere behandelmogelijkheden net zo goed en zeker goedkoper bewerkstelligd worden. Daarnaast, zo was het argument, was de effectiviteit van de SGLT2-remmers op cardiovasculaire eindpunten slechts voor een beperkte subpopulatie aangetoond. Zo bleef de NHG-Standaard in 2018 nog steeds sterk gericht op een glucosegecentreerde benadering. Ondanks het feit dat grote studies zoals de ACCORD, VADT en ADVANCE in 2008 hadden laten zien dat een focus op glucosebeheersing alleen niet direct tot een verbetering van cardiovasculaire uitkomsten leidde.

Van behandeling van bloedglucose naar cardiovasculaire en renale protectie

In 2021 is de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 voor de vijfde keer herzien en is er een paragraaf gewijd aan behandeling van patiënten met DM2 met zeer hoog risico¹ (zie tabel 1). Hiermee verschuift in de standaard het primaat in de behandeling van DM2 van glucosebeheersing naar cardiovasculaire en renale protectie. Voor de patiëntengroep met zeer hoog risico is nu een SGLT2-remmer eerste keus in de medicamenteuze behandeling van diabetes. Dit vanwege de gunstige effecten van cardiovasculaire bescherming en protectie van de nierfunctie.

Patiënten met eerder doorgemaakte hart- en vaatziekten	– acuut coronair syndroom – angina pectoris – TIA of CVA – symptomatische aorta-iliofemorale atherosclerose – aorta-aneurysma – claudicatio intermittens of perifere revascularisatie – bij beeldvorming aangetoonde atherosclerotische stenose of ischemie
Patiënten met chronische nierschade met een matig tot sterk verhoogd cardiovasculair risico	-eGFR >60ml/min/1,73m2  met ACR > 30mg/mmol -eGFR >45-60ml/min/1,73m2 met ACR > 3 mg/mmol -eGFR > 10-44ml/min/1,73m2
Patiënten met hartfalen	HrEF met linkerventrikelejectiefractie < 40%

Tabel 1: patiënten met DM2 met zeer hoog risico waarvoor een SGLT2-remmer eerste keus in de medicamenteuze behandeling is (mits niet kwetsbaar en een levensverwachting > 5 jaar en met een eGFR > 10ml/min/1,73m²)

ACR = albuminecreatinineratio (in de urine)

HrEF= hartfalen waarbij sprake is van een verminderde ejectiefractie

Werkingsmechanisme van SGLT2-remmers

SGLT2 is een transportsysteem waarbij natrium en glucose uitgewisseld worden in de glomeruli van de nier. Het is verantwoordelijk voor 90% van de terugresorptie van de gefiltreerde glucose. Bij diabetes mellitus, waarbij hyperglykemie tot verhoogde glucose-uitscheiding via de nier leidt, vindt een upregulatie plaats van het SGLT2-resorptiemechanisme om de renale glucosurie te kunnen compenseren. SGLT2-remmers blokkeren selectief en reversibel deze terugresorptie in de proximale tubulus van de glomerulus, met als resultaat dat de gefiltreerde glucose niet wordt teruggeresorbeerd en als glucosurie uitgescheiden. Verdere compensatiemechanismen op het verloop van elke glomerulus zorgen ervoor dat uiteindelijk de renale terugresorptiecapaciteit voor glucose met 50% gereduceerd wordt. Door toename van glucose-excretie zorgen SGLT2-remmers voor een verlaging van het HbA1c, nuchtere en postprandiale bloedglucose, zonder dat bij monotherapie het risico op hypoglykemie toeneemt. Daarnaast dragen SGLT2-remmers ook bij aan bloeddrukverlaging en gewichtsafname.

Aandachtspunten bij de inzet van SGLT2-remmers bij DM2 in de eerste lijn

• SGLT2-remmers kunnen ondanks reno-protectieve eigenschappen in aanvang van de behandeling gepaard gaan met een vermindering van de eGFR.
• Wees beducht op dehydratie wanneer bij behandeling met SGLT2-remmers problemen optreden zoals braken, diarree of koorts. Dit risico wordt groter wanneer behandeling met SGLT2-remmers gecombineerd wordt met diuretica of ace-remmers/A-II-antagonisten.
• Wees terughoudend met SGLT2-remmers bij ernstig perifeer arterieel vaatlijden met risico op amputaties.
• Bij behandeling met SGLT2-remmers kunnen ook relatief licht verhoogde glucosewaarden gepaard gaan met DKA. Uitlokkende momenten zijn een combinatie van insulinetekort bij een verhoogde insulinebehoefte, waardoor niet voldaan kan worden aan de intracellulaire behoefte aan glucose.
• SGLT2-remmers kunnen door stimulatie van glucosurie het risico op urogenitale schimmelinfecties verhogen.

Starten met een SGLT2-remmer

In situaties waarbij het HbA1c < 53mmol/mol is, dient niet met een SGLT2-remmer gestart te worden voor de behandeling van DM2. Start de behandeling met een SGLT2-remmer met de laagste dosering (empagliflozine 10mg 1dd, dapagliflozine 5mg 1dd, canagliflozine 100mg, ertugliflozine 5mg) om dan vervolgens op te hogen. Bij een HbA1c tussen 53-64 mmol/mol wordt aanbevolen om bij starten van een SGLT2-remmer de dosering van de overige bloedglucoseverlagendemiddelen aan te passen (zie tabel 2). Als het HbA1c > 64mmol/mol bedraagt, hoeft bij het toevoegen van een SGLT2-remmer geen aanpassing van de andere medicatie plaats te vinden. Bij een verminderde nierfunctie met een eGFR < 30ml/min wordt aanbevolen om niet met een SGLT2-remmer te starten. Hier verdient een GLP1-RA dan mogelijk de voorkeur. Wanneer bij ziekteprogressie een eGFR < 10ml/min ontstaat, dient een SGLT2-remmer gestaakt te worden.

Intensieve leefstijl	Start, naast een SGLT2-remmer, ook met metformine 2dd 500 mg
Monotherapie metformine	Metformine onverminderd handhaven
Metformine + SU-derivaat	Verminder dosering SU-derivaat met 50%
Metformine + SU-derivaat + 1dd langwerkende insuline	– Stop SU-derivaat bij 1dd gliclazide mga 30mg of 1dd gliclazide 80 mg – Verminder dosering SU-derivaat met 50% indien dosering hoger dan 1dd gliclazide mga 30mg of 1dd gliclazide 80mg (of stop insuline) OF – Stop 1dd langwerkende insuline bij een dosering < 12E
Pre-mix insuline 2dd (+ metformine)	Verminder de dosering van beide injecties met 20%
Basaalbolus insulinetherapie (4dd insuline)	Verminder de dosering van alle vier injecties met 20%

Tabel 2: aanpassingen van de bloedglucoseverlagendemedicatie bij toevoegen van een SGLT2-remmer, bij uitgangswaarden van HBA1c-waarden tussen 53-64 mmol/mol

Welke patiënten krijgen SGLT2-remmers vergoed?

SGLT2-remmers zijn compatible met het merendeel van de andere bloedglucoseverlagendemiddelen. Dit wil niet zeggen dat een SGLT2-remmer in alle combinaties met andere middelen ook vergoed wordt. Zo wordt een SGLT2-remmer in combinatie met insuline alleen vergoed wanneer het een patiënt betreft met een zeer hoog risico (dus met vasculaire complicaties). Om voor vergoeding van een voorgeschreven SGLT2-remmer in aanmerking te komen, is dan bij het recept en aanvraagformulier nodig.

Je vindt het aanvraagformulie op znformulieren.nl

Afstemmen met cardiologen

Nu ook de cardiologen bij de behandeling van hartfalen een indicatie zien voor het toevoegen van een SGLT2-remmer, kan er een situatie ontstaan die vraagt om duidelijke afbakening van verantwoordelijkheden en het maken van goede werkafspraken. Daarnaast zal er een goede educatie van patiënten, maar ook van praktijkondersteuners, huisartsen, apothekers en praktijkassistentes moeten plaatsvinden. Allen dienen zich bewust te zijn van situaties waarin de nierfunctie abrupt kan verslechteren (zoals bij koorts, braken, diarree en verminderde intake) en de verhoogde kwetsbaarheid hiervoor bij patienten die naast een SGLT2-remmer ook diuretica, ace-remmers of A-II-antagonisten gebruiken. Zorgverleners in de huisartspraktijk zullen hierin hun verantwoordelijkheid moeten nemen, ook wanneer de indicatie en het eerste voorschrift voor een SGLT2-remmer door de cardioloog afgegeven zijn.

Aandachtspunten voor de educatie aan patiënten en ook voor praktijkassistentes bij triage van klachten van patiënten die behandeld worden met een SGLT2-remmer:

• Zoek contact met de huisartspraktijk of huisartsenpost bij problemen die tot vochttekort kunnen leiden: overgeven, diarree, koorts, verminderde inname van vocht
• Zoek contact met de huisartspraktijk of huisartsenpost bij klachten die zouden kunnen wijzen op een ketoacidose; klachten van buikpijn al dan niet met overgeven, sufheid, dorst, hoofdpijn en moeheid
• Bij deelname aan ramadan kan een SGLT2-remmer het beste ’s avonds ingenomen worden
• Wees voorzichtig met alcoholgebruik in combinatie met een SGLT2-remmer
• Geef bij operatieve ingrepen aan dat u een SGLT2-remmer gebruikt
• Overleg met uw praktijkondersteuner indien u overweegt een koolhydraatarm dieet te starten.

Overzicht van de SGLT2-remmers die momenteel in Nederland beschikbaar zijn:

• Empagliflozine 10mg, 25mg
• Canagliflozine 100mg, 300mg
• Dapagliflozine 5mg, 10mg
• Ertugliflozine 5mg, 15mg

Samenvattend

Patiënten met DM2 hebben met name in het voorkomen van microvasculaire complicaties baat bij een striktere glucoseregulatie. Ter preventie van macrovasculaire complicaties op de lange duur is normalisatie van de hyperglykemie vooral van belang in de eerste periode na het stellen van de diagnose DM2. Patiënten waarbij uitgesproken cardiovasculaire risicofactoren aanwezig zijn of waarbij reeds sprake is van macrovasculaire complicaties is een individuele benadering vereist. Hierbij zal tijdig gekozen moeten worden voor toevoeging van bloedglucoseverlagendemedicatie die hun nut bewezen hebben op cardiovasculaire eindpunten. Hierbij nemen SGLT2-remmers inmiddels een vooraanstaande positie in, zowel in de internationale richtlijnen als in de vijfde herziening van de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. De standaard betekent een paradigmashift van glucoseregulatie naar, indien nodig, cardiovasculaire en renale protectie. Hiermee wordt de eerste denkstap in de behandeling van DM2 de vraag: is er sprake van DM2 met of zonder zeer hoog risico?

 Referenties

1. NHG Standaard Diabetes mellitus type 2. (vijfde herziening) https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/diabetes-mellitus-type-2 (gepubliceerd november 2021)
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with DM2 (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.
3. Skyler JS, et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE and VA Diabetes Trials. Diabetes Care 2009;32:187-92Zinman B, et al.
4. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in DM2. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128
5. Tentolouris A, et al. SGLT2 inhibitors: a review of their antidiabetic and cardioprotective effects. Int J Environ Res Public Health 2019, 2965;doi:10.3390/ijerph1612965
6. Vasquez-Rios G, Nadkarni GN> SGLT2 inhibitors: emerging roles in the protection against cardiovascular and kidney disease among diabetic patients. Int J Nephrology Renovasc Disease 2020;13:281-96
7. Management of Hyperglycemia in DM2, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and theEuropeanAssociation for the Study of Diabetes (EASD) Diabetes Care 2018;41:2669–2701 |