In Nederland heeft ongeveer drie procent van de mensen met diabetes een erfelijke vorm van deze aandoening: MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Slechts bij een klein gedeelte van deze patiënten wordt deze vorm van diabetes herkend. Hoe komt dat en waarom is het belangrijk om MODY te herkennen? En, wanneer stuur je iemand in voor erfelijkheidsonderzoek?
In het LUMC in Leiden is het nationale expertisecentrum Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) gevestigd. Het expertisecentrum staat onder leiding van de internist-endocrinologen dr. Mariëlle Schroijen en prof. dr. Eelco de Koning.
Aanvankelijk werden de verschillende MODY’s numeriek beschreven, maar tegenwoordig wordt het type MODY geclassificeerd op basis van het genetische defect. Ongeveer tachtig procent van alle mensen met MODY heeft glucokinase-MODY (MODY2) of HNF1A-MODY (MODY3). Daarom focussen we ons in dit artikel op deze twee vormen van MODY, maar in totaal zijn er zeker elf vormen waaraan iedere keer een ander gendefect ten grondslag ligt.
Glucokinase-MODY (MODY2)
Glucokinase-MODY hoeft, buiten de zwangerschap om, niet te worden behandeld. Het is net alsof de glucosethermostaat bij mensen met dit type MODY iets te hoog is afgesteld; van jongs af aan hebben ze continu licht verhoogde glucosewaarden. Toch ondervinden ze hiervan geen schade. Deze ziekte is autosomaal-dominant. Dat wil zeggen dat de kans vijftig procent is dat een ouder met glucokinase-MODY het doorgeeft aan haar of zijn kind.
Metformine heeft niet het gewenste effect bij mensen met MODY
HNF1A-MODY (MODY3)
Bij HNF1A heeft het gendefect betrekking op de afgifte van insuline. Er wordt wel insuline aangemaakt, maar niet altijd voldoende. Dit wordt vaak pas opgemerkt in situaties waarbij de insulineproductie zou moeten stijgen, bijvoorbeeld in de puberteit of tijdens de zwangerschap. In tegenstelling tot glucokinase-MODY is bij deze vorm van MODY sprake van progressief bètacelverlies, dat wil zeggen dat de insulineproducerende cellen met de tijd minder goed gaan functioneren. Bij ongeveer een derde van de patiënten is op den duur behandeling met insuline nodig. Complicaties komen voor en zijn mede afhankelijk van de glucoseregulatie. Een ketoacidose komt zelden voor.
Verkeerde diagnose
In de praktijk wordt HNF1A-MODY vaak verward met type 2 diabetes. Dit komt ook omdat er bij de anamnese vaak wordt geïnformeerd naar de familiegeschiedenis. Als blijkt dat meerdere mensen in de familie diabetes hebben, dan gaan de gedachten al snel uit naar type 2 diabetes. Toch is er een verschil. HNF1A-MODY is net als glucokinase-MODY autosomaaldominant. Dat wil zeggen dat iemand met HNF1A-MODY vijftig procent kans heeft om het door te geven aan zijn of haar kind. Heb je het MODY-gen, dan weet je vrijwel zeker dat de ziekte ooit ontstaat. Bij type 2 diabetes speelt erfelijkheid ook een grote rol, maar minder duidelijk dan bij MODY. Bij type 2 diabetes hebben mensen aanleg om diabetes te krijgen, maar zijn de omgevingsfactoren, waaronder leefstijl, een belangrijke factor bij het wel of niet krijgen van de ziekte. Een ander verschil is dat er bij mensen met MODY meestal geen sprake is van overgewicht, een verhoogde bloeddruk en/of – lipidenwaarden.
Kenmerken HNF1A-MODY (MODY3)
- De helft van een familie heeft of krijgt nog diabetes
- Geen relatie met gewicht en leefstijl
- Metformine is weinig effectief
- SU-preparaten werken extreem goed, een kleine dosis is vaak al voldoende
- Leefstijlmaatregelen hebben minder effect
- Diagnose vaak voor 35ste levensjaar
- Komt minder vaak voor in combinatie met hoge bloeddruk, verlaagd HDL en verhoogde triglyceriden
Verkeerde behandeling
Omdat mensen met HNF1A-MODY vaak onterecht de diagnose type 2 diabetes krijgen, starten ze vaak met metformine. Echter, metformine is vooral effectief bij insulineresistentie, terwijl mensen met HNF1A-MODY kampen met minder goed functionerende bètacellen. Metformine zal dus niet het gewenste resultaat hebben. Het kan ook gebeuren dat mensen met deze vorm van MODY insuline krijgen voorgeschreven, omdat ze gediagnosticeerd worden als type 1 diabetes. Ze spuiten dan insuline terwijl dit eigenlijk niet nodig is want mensen met HNF1A-MODY reageren juist extreem goed op sulfonylureum(SU)-derivaten . Een hele kleine dosis SU kan de glucosewaarde al flink laten dalen. Omdat ze extreem gevoelig zijn voor SU-derivaten, lopen ze wel het risico om hypo’s te krijgen. Het is belangrijk om hiermee rekening te houden.
Herken MODY
Je gedachten kunnen uitgaan naar MODY als de mensen al voor hun 35ste last krijgen van hoge glucosewaarden terwijl, in tegenstelling tot type 2 diabetes, overgewicht, hoge bloeddruk of verhoogde lipidengehaltes geen rol spelen. Bij de anamnese blijkt tevens dat veel familieleden aan één kant van de familie (moeders- of vaderskant) ook diabetes hebben, vaak al generaties lang. Overigens is dit laatste niet altijd het geval. Soms kan er sprake zijn van een nieuwe mutatie of, en dit is ook mogelijk, is de MODY bij de gezinsleden nog niet eerder herkend. Het niet goed reageren op metformine is ook een reden om alert te zijn op MODY.
Het bepalen en interpreteren van C-peptide luistert nauw
C-peptide wordt in de bètacel van het voorloperhormoon proinsuline gekliefd bij de vorming van insuline. Voor ieder molecuul insuline dat wordt afgegeven door de bètacel, wordt ook een molecuul C-peptide afgegeven. Een C-peptidebepaling geeft een indruk van het functioneren van de bètacellen. Een niet-meetbare of zeer lage C-peptidewaarde wijst op een lage endogene insulineproductie; dit kan passen bij type 1 diabetes door destructie van de bètacellen of kan komen door aandoeningen van de pancreas ((chronische) pancreatitis, resectie).
Bepalen samen met glucosewaarde
De actuele glucoseconcentratie bepaalt in belangrijke mate hoeveel insuline en dus ook hoeveel C-peptide door bètacellen wordt afgegeven. Om C-peptide te kunnen interpreteren is het essentieel dat je weet in welke situatie (nuchter, niet nuchter) deze is bepaald en wat de glucosewaarde was op dat moment. Daarom dient bij de aanvraag voor een C-peptidebepaling altijd een glucosemeting te worden meegenomen. Niet-nuchter C-peptide is in het algemeen praktisch handiger en een C-peptide bij een glucose van > 8 mmol/l wordt beschouwd als een gestimuleerde waarde. Bij een lage glucosewaarde (< 4-5 mmol/l) is interpretatie lastiger omdat secretie dan fysiologisch wordt onderdrukt.
Kanttekening bij nieuwe type 1
Door de nog aanwezige bètacelmassa bij de diagnose type 1 diabetes bestaat er een behoorlijke overlap tussen de C-peptidewaarden bij type 1 diabetes ten opzichte van bijvoorbeeld type 2 diabetes. Aangezien deze restfunctie gewoonlijk afneemt gedurende de eerste jaren van type 1 diabetes, is het vermogen van de C-peptidebepaling om type 1 diabetes te onderscheiden van andere typen diabetes veel beter drie tot vijf jaar na diagnose.
Autoantistoffen en C-peptide
Wil jij meer weten over autoantisto¥en en C-peptide bij de diagnose type 1 diabetes? Scan dan deze QR-code om een artikel te lezen waarin onderzoeker Bas Uitbeijerse en internist-endocrinoloog Eelco de Koning ingaan op het bepalen van autoantisto¥en en C-peptide.
Wel of niet Kaukasisch
MODY komt zeer zelden voor bij mensen die geen Kaukasische achtergrond hebben. In de niet-Kaukasische populatie (zoals bij mensen van Hindoestaanse afkomst) komt type 2 diabetes vaak voor in families. Dikwijls wordt de diagnose al op jonge leeftijd vastgesteld. Dit komt onder andere door polygenetische factoren. Bij deze mensen is MODY-diagnostiek niet geïndiceerd.
Eerst C-peptide bepalen
Vermoed je dat een patiënt mogelijk MODY heeft of vraagt de familie om genetisch onderzoek, dan is het een optie om als eerste niet nuchter C-peptide (in combinatie met glucose) en autoantistoffen (Anti-GAD en anti-IA2) te laten testen in het laboratorium (zie kadertekst). Hiermee voorkom je dat je iemand met een auto-immuun diabetes doorstuurt voor MODY-diagnostiek. Bovendien gaat dit onderzoek sneller en is het minder kostbaar dan MODY-diagnostiek.
- Als niet-nuchter C-peptide <200 pmol/L is, heeft de patiënt <1% kans op MODY
- Als de patiënt positief test op auto-antilichamen van eilandjes, hebben ze een kans van <1% op MODY
Bron: diabetesgenes.org/exeter-diabetes-app
Insturen voor erfelijkheidsonderzoek
Als er een hoge verdenking blijft op MODY, kan een buisje bloed worden opgestuurd voor DNA-onderzoek naar het laboratorium in Leiden. Deze laboratoriumtest wordt niet dagelijks uitgevoerd. Bovendien is de analyse ingewikkeld. Dit betekent dat het in de praktijk ongeveer vier maanden duurt voordat de uitslag bekend is. Als er sprake is van cascadescreening (familiescreening op basis van een reeds vastgestelde mutatie in de familie), kan gerichte diagnostiek naar de al vastgestelde mutatie worden verricht; die uitslag is dan sneller bekend. Alhoewel genetische diagnostiek kostbaar is, blijkt uit onderzoek dat MODYdiagnostiek wel kosteneffectief is (1). Overigens wordt genetische diagnostiek in Nederland volledig vergoed, echter is het mogelijk dat de patiënt een eigen bijdrage moet betalen vanuit het eigen risico.
Klik hier voor het aanvragen van MODY-diagnostiek
(1) Naylor et al. Cost-Effectiveness Analysis of Diagnosing MODY. Diabetes Care 2014,Jan; 37(1): 202-209
