‘We kennen allemaal de patiënt met type 2 diabetes en overgewicht waarbij, ondanks het herhaaldelijk ophogen van de insulinedosis, het gewenste effect uitblijft. Of de patiënt die enorm zijn best doet met leefstijlmaatregelen, bewegen en koolhydraatarm eten, maar nooit zijn doel bereikt: mooie glucosewaarden. Ik heb het gevoel dat we kansen laten liggen bij de behandeling van mensen met type 2 diabetes.’

Aan het woord is Jaap Kroon, kaderhuisarts diabetes. Tijdens de Nationale Diabetes Dag op 11 november gaf hij samen met apotheker Anne-Margreeth Krijger een presentatie over diabetestypering bij mensen met type 2 diabetes. DiabetesPro stelde Kroon en Krijger enkele vragen.

Waarom pleiten jullie voor een subtypering van type 2 diabetes?
Krijger: ‘Alle mensen met diabetes hebben te hoge glucosewaarden, maar er is onvoldoende zicht op wat per individu de oorzaken hiervan zijn. Bij de ene persoon is resistentie voor insuline de belangrijkste drijfveer, bij de andere produceren de bètacellen mogelijk onvoldoende insuline. Vaak is er sprake van een combinatie van beide factoren en in sommige gevallen produceren de bètacellen juist (nog) heel veel insuline. Hoe mooi zou het zijn als je meer inzicht krijgt in de individuele oorzaak van de hoge bloedglucosewaarden en daarop de behandeling – medicamenteus en niet medicamenteus – kan afstemmen. In 2018 publiceerde Emma Ahlqvist een onderzoek waarin zij vijf clusters van mensen met diabetes identificeerde die significant verschillende kenmerken en risico’s op diabetescomplicaties hebben. Hieruit kwam naar voren dat bij 75% van de mensen met type 2 diabetes insulineresistentie de belangrijkste pathologische drijfveer is achter de hoge glucosewaarden en bij 25% insulinedeficiëntie. Circa 15% van deze onderzoekspopulatie had forse insulineresistentie in combinatie met hyperinsulinemie.’

Wanneer is diabetestypering zinvol?
Krijger: ‘Wij hebben een aantal kenmerken/omstandigheden beschreven waarbij wij denken dat diabetestypering zinvol kan zijn. Als eerste bij mensen die bij de diagnose jonger zijn dan 35 en/of een laag BMI (<25 kg/m2) hebben. Dit kan duiden op type 1 diabetes of een erfelijke MODY-variant van diabetes. Een HbA1c van 80 mmol/mol of hoger bij diagnose kan ook een reden zijn voor diabetestypering. Of indien er een vermoeden van LADA is door bijvoorbeeld aanwezigheid van auto-immuunziekten. De kans is dan groot dat de hoge glucosewaarden worden veroorzaakt door insulinedeficiëntie.

Diabetestypering lijkt ons daarnaast ook zinvol bij mensen met een risicovolle buikomvang en/of een BMI > 30 waarbij je overweegt om te starten met insulinetherapie omdat ze hun behandeldoelen niet (meer) halen. Vooral het abdominaal vet (in en rondom de organen) speelt een belangrijke rol bij insulineresistentie. Het is dan belangrijk om uit te sluiten of er geen sprake is van hyperinsulinemie, want in die gevallen worden de hoge bloedglucosewaarden niet veroorzaakt door een tekort aan insuline. Het toevoegen van extra insuline lijkt dan niet zinvol en zal de resistentie alleen maar doen toenemen.  

Verder adviseren wij om diabetestypering te overwegen bij mensen die goed bezig zijn met leefstijlmaatregelen maar desondanks geen goede diabetesregulatie bereiken. Mogelijk is er dan sprake van insulinedeficiëntie en is starten met insulinetherapie de meest geschikte behandeling. Het is natuurlijk ook mogelijk dat mensen moeite hebben om een gezonde leefstijl te integreren in hun leven. Dan kan het soms motiverend werken om met ze te bespreken dat, mochten ze er niet in slagen met leefstijlmaatregelen een betere diabetesregulatie te bereiken, starten met insulinetherapie de volgende stap zal zijn.’

Zijn er ook mensen waarbij diabetestypering niet zinvol is?
‘Als het appeltje eitje is en iemand heeft overgewicht en licht verhoogde glucosewaarden, dan begin je altijd met leefstijladviezen’, aldus Kroon. ‘Als het dan lukt om de glucosewaarden naar beneden te brengen, dan weet je dat je op het juiste spoor zit. Op het moment dat de behandeldoelen niet gehaald worden, om wat voor reden dan ook, dan is het goed om nader onderzoek te doen. Daarnaast hebben we enkele groepen beschreven waarbij diabetestypering ons niet zinvol lijkt. Dit zijn kwetsbare ouderen, mensen met een zeer geringe levensverwachting of mensen die bij de diagnose diabetes ouder zijn dan tachtig jaar. Maar het blijft steeds belangrijk om niet te veel in kaders te denken. Kijk naar iedere patiënt met een frisse blik en vraag je opnieuw af: wat is er hier nu precies aan de hand? Er zijn mensen met overgewicht waarbij insulinedeficiëntie de overhand heeft en slanke mensen bij wie insulineresistentie een rol speelt. Iedere patiënt is weer anders. Met diabetestypering krijg je hier beter zicht op.’

Naar welke factoren kijk je bij diabetestypering? En welke waarden laat je bepalen in het lab?
Kroon: ‘Wij pleiten ervoor om bij het stellen van de diagnose diabetes meer parameters mee te nemen dan alleen de nuchtere glucosewaarde en het HbA1c. Om te beginnen kijk je naar de BMI en de buikomvang, de leeftijd bij diagnose, het HbA1c bij de diagnose en de familieanamnese. Ten opzichte van de labwaarden die je normaal laat bepalen, kun je daarnaast de C-peptide of insuline nuchter laten prikken in combinatie met tegelijkertijd bepaalde nuchtere glucosewaarde. Met deze uitslagen kun je vervolgens HOMA2-B en HOMA2-IR berekenen; uitslagen die iets zeggen over respectievelijk de bètacelfunctie en de mate van insulineresistentie. Bij vermoeden van type 1 diabetes of LADA kan ook anti-GAD65 bepaald worden.’

Jullie hebben het over puzzelstukjes die samen een geheel vormen. Wat bedoelen jullie daarmee?
Krijger: ‘Diabetestypering is als een puzzel; hoe meer puzzelstukjes je hebt, hoe meer zicht je hebt op de pathologische drijfveren achter de hoge glucosewaarden bij de persoon tegenover je. Het is belangrijk om deze puzzelstukjes – BMI, leeftijd en HbA1c bij diagnose, buikomvang, nuchtere glucose, insulinespiegel en/of C-peptide –  in relatie tot elkaar te bekijken.’

Waarom is het HbA1c bij de diagnose belangrijk?
Krijger: ‘Een hoog HbA1c bij diagnose, gemiddeld boven de 80 mmol/mol, kan een sterkte aanwijzing zijn voor insulinedeficiëntie. In het onderzoek van Ahlqvist zag je dat mensen met erge insulinedeficiënte diabetes met of zonder antistoffen, een zeer hoog HbA1c hadden bij de diagnose.’

Kroon: ‘Een laag BMI bij diagnose kan natuurlijk ook een aanwijzing zijn voor insulinedeficiëntie, maar er zijn ook mensen met een BMI van 29 waarbij insulinedeficiëntie de belangrijkste drijfveer is achter de verhoogde glucosewaarde. Als je weet dat iemand een deficiëntieprobleem heeft, dan is het belangrijk tijdig te starten met insuline.’

Wat zeggen een nuchtere C-peptide en/of insulinespiegel over het diabetessubtype?
Krijger: ‘De alvleesklier maakt pro-insuline aan en dit wordt één op één gescheiden in insuline en C-peptide. Deze waarden kun je allebei bepalen en zeggen dus iets over de productie en afgifte van insuline door de alvleesklier. Om deze labuitslagen goed te kunnen interpreteren is het belangrijk om naast een C-peptide of een insulinespiegel altijd tegelijkertijd de glucosewaarde laten bepalen. Een ‘lage’ nuchtere insuline of C-peptidewaarde in combinatie met een ‘normale’ nuchtere glucosewaarde is goed nieuws, maar dezelfde labuitslag in combinatie met hoge glucosewaarden duidt op onvoldoende insulineafgifte. Evenzo duiden hele hoge nuchtere insuline- of C-peptidewaarden op overproductie van insuline. Met behulp van deze nuchtere waarden kun je vervolgens de HOMA2 calculator invullen.’

Hyperinsulinemie is een term die je steeds vaker hoort. Wat is dit precies en wat zijn hiervan de gevolgen?
Kroon: ‘Uit het onderzoek van Ahlqvist komt naar voren dat ongeveer 15% van de mensen met type 2 diabetes hyperinsulinemie heeft. Deze mensen zijn zeer resistent voor insuline en hun alvleesklier reageert hierop door extra insuline aan te maken. Bij hen is er sprake van een overproductie en zij verkeren daarom continu in een staat van hyperinsulinemie. Het is dan niet zinvol om insuline toe te voegen aan de behandeling als de glucosewaarden uit de pas gaan lopen.’

‘Deze mensen hebben veel baat bij leefstijlmaatregelen’, vult Krijger aan, ‘maar het lastige is dat hyperinsulinemie het moeilijk maakt om af te vallen. Ieder mens heeft er baat bij dat de insulinespiegel een deel van de dag laag is. Insuline zorgt er namelijk niet alleen voor dat glucose vanuit het bloed de lichaamscellen in kan, maar insuline remt ook alle processen die ervoor zorgen dat je glucose gaat stijgen. Hierdoor wordt onder andere de vetverbranding geremd en de vetaanmaak gestimuleerd. Als je dus 24/7 hoge insulinespiegels hebt, wordt afvallen moeilijk.’

Wat bepaal je precies als je een HOMA2-B of HOMA2-IR berekening doet?
Kroon: ‘Mensen zijn vaak niet of alleen insulineresistent of alleen insulinedeficiënt. In het dagelijks leven komen er veel mengvormen voor. Dan wil je graag weten in welke mate iemand resistent en/of deficiënt is. Dit kun je berekenen met een HOMA2-calculator die ontwikkeld is door de Oxford University. HOMA2-B zegt iets over de bètacelfunctie, HOMA2-S is een maat voor insulinegevoeligheid en de HOMA2-IR zegt iets over de mate van insulineresistentie. Met deze waarden kun je ook de ontwikkeling van de diabetes volgen in de loop van de jaren.’

Wat zijn de valkuilen van de diabetestypering zoals jullie deze voorstellen?
Krijger: ‘Bij het bepalen van de C-peptide en insulinespiegel kan veel misgaan, zowel bij de bloedafname in het lab als bij de interpretatie. Het is dus belangrijk dat je goed weet wat je doet en met het lab van tevoren afspraken maakt hierover. Zo zijn de insuline of C-peptide uitslagen alleen maar betrouwbaar als je ze interpreteert in relatie tot de glucosewaarde die op hetzelfde moment is gemeten. Daarnaast worden insuline en C-peptide snel afgebroken en is het dus belangrijk dat het afgenomen bloed op de juiste manier wordt bewaard en getransporteerd. Het bepalen van de insulinespiegel heeft weinig zin als de patiënt al insuline spuit, dit wordt namelijk ook gemeten. Tot slot maakt een verminderde nierfunctie de uitslag van C-peptide minder betrouwbaar, omdat C-peptide geklaard wordt door de nieren.’

Drijft deze uitgebreide diagnostiek de zorgkosten niet onnodig op?
Kroon: ‘Het bepalen van C-peptide kost circa € 70,-, de insulinespiegel rond de € 12,-. De kosten vallen dus erg mee. Voor de patiënt is het ook niet extra belastend, want je kunt dit meenemen bij de reguliere bepalingen van het HbA1c en de nuchtere glucose. Bovendien zet je deze diagnostiek in bij een beperkte groep en niet bij iedereen.

Als je kunt voorkomen dat de mensen met hyperinsulinemie ingesteld worden op insuline met de daarbij behorende zelfcontrolematerialen, dan scheelt dat ook geld. Een betere diagnostiek zal de glucoseregulatie bij mensen verbeteren en dat zal op de lange termijn ook kostenbesparend zijn. Uiteindelijk gaat het om de patiënt en deze is gebaat bij de juiste diagnose.’

Anne-Margreeth Krijger-Dijkema werkt als apotheker in Leiden bij Academische Apotheek Stevenshof en bij het expertisecentrum SIR Instituut for Pharmacy Practice and Policy op het gebied van onderwijs, onderzoek en richtlijnontwikkeling. Zij heeft zich gespecialiseerd in diabetes en leefstijl. Tevens is zij lid van de wetenschappelijke adviesraad van het Diabetesfonds en voorzitter van de werkgroep ‘leefstijlinterventies’ van de NDF Rondetafel Diabeteszorg.

Jaap Kroon studeerde geneeskunde aan de Vrije Universiteit in Amsterdam. Na de huisartsopleiding aan dezelfde universiteit werkte hij enige tijd als verpleeghuisarts in Beverwijk en Amsterdam. Vervolgens heeft hij 32 jaar als huisarts in Nuenen gewerkt en vanaf 2010 is hij als kaderhuisarts diabetes werkzaam bij de zorggroep PoZoB.

Download hier de presentatie die Krijger en Kroon gaven tijdens de Nationale Diabetes Dag, 11 november 2022