Stel jouw patiënt is erin geslaagd type 2 diabetes om te keren. Welke zorg ga je hem of haar in de toekomst aanbieden? Dien je de ICPC-code* voor type 2 diabetes aan te passen? En hoe zit het met het cardiovasculair risico van deze patiënt? In dit artikel gaat Roelf Holtrop, huisarts en adviseur diabetes bij Zorggroep Medicamus Noordwest-Veluwe nader in op deze vragen.

Bij welke glucosewaarden spreken we over prediabetes en manifeste type 2 diabetes? 
Voordat ik nader inga op diabetes in remissie, is het goed eerst nog naar de omschrijving van twee andere begrippen te kijken. Deze zijn medebepalend voor wat we ‘diabetes in remissie’ gaan noemen. We spreken van gestoorde nuchtere glucose bij waarden tussen 6,1 en 7,0 mmol/l en van een gestoorde glucosetolerantie bij waarden tussen 7,8 en 11,1 mmol/l. Bij deze afkappunten is er sprake van prediabetes en is er reeds een verhoogde kans op macrovasculaire complicaties. We definiëren manifeste type 2 diabetes wanneer er sprake is van twee nuchtere plasmaglucosewaarden > 7,0 mmol/l op twee verschillende dagen, of nuchtere plasmaglucosewaarden > 7,0 mmol/l of willekeurige plasmaglucosewaarden > 11,1 mmol/l in combinatie met klachten passend bij hyperglykemie. Vanaf deze waarden neemt het risico op microvasculaire complicaties zoals retinopathie toe (1). 

Mag je in plaats van diabetes in remissie ook van genezing spreken? 
Op grond van volgende argumenten wordt de voorkeur gegeven aan de omschrijving diabetes in remissie (3,4,5). Type 2 diabetes is een multifactorieel bepaalde ziekte met een complex aan oorzakelijke factoren die elkaar ook weer onderling beïnvloeden. Denk aan insulineresistentie, verminderde bètacelfunctie, epigenetische veranderingen, inflammatoire response of met diabetes geassocieerde cardiovasculaire risicofactoren. Het is nog onduidelijk of bij het bereiken van normoglykemie ook alle onderliggende pathofysiologische processen genormaliseerd zijn en zo ja of dit voor alle patiënten geldt die normoglykemie bereiken of slechts voor bepaalde subgroepen. Hierdoor is moeilijk in te schatten hoe groot de kans is op terugkeer van type 2 diabetes (2). Ook voor patiënten die normoglykemisch worden, geldt dat er in de ziekteperiode met type 2 diabetes die daaraan voorafging en in de aanloop daarnaartoe deels onomkeerbare vasculaire schade is ontstaan. Denk aan het begrip ‘glycemic legacy’ oftewel ‘metabool geheugen’ (6). Van de patiënten heeft 20% reeds een cardiovasculair event doorgemaakt voordat de diagnose type 2 diabetes is gesteld (zie Figuur 1). Hierdoor is het wat onzeker om uitspraken te doen over de cardiovasculaire gezondheid na normaliseren van de glucosehuishouding. Om deze redenen wordt liever gesproken van diabetes in remissie dan van genezing. 

Wat is de meest effectieve behandeling voor het daadwerkelijk behouden van remissie van type 2 diabetes? 
Voor het manifest worden van type 2 diabetes is de verhouding tussen bètacelcapaciteit en insulineresistentie essentieel. De vraag naar wat de meest effectieve manier is om remissie voor type 2 diabetes te bereiken, is niet zo eenvoudig te beantwoorden. Enerzijds omdat hierbij ook weer de definitie van remissie een rol speelt. Anderzijds is bereiken van remissie iets anders dan behoud van remissie. Bij behoud van remissie komt het niet alleen aan op het consolideren van normoglykemie, maar ook op het beïnvloeden van onderliggende pathofysiologische processen die van invloed zijn op insulineresistentie en behoud van bètacelfunctie. Op het moment dat type 2 diabetes wordt vastgesteld, kan er al sprake zijn van een verlies van de bètacelcapaciteit tot 50% (7). Lange tijd werd dit verlies in bètacelfunctie onomkeerbaar geacht. Hierdoor kwam de focus voor het bereiken van remissie van diabetes te liggen op pogingen om de insulineresistentie te verminderen. Dit kan bereikt worden door gewichtsvermindering. Bij mensen met centrale adipositas kan een gewichtsreductie van 8-10% of meer een disease-modifying effect hebben. Inmiddels is het inzicht ontstaan dat met gewichtsvermindering niet alleen de insulineresistentie afneemt, maar ook de bètacelfunctie kan verbeteren (7). Het is belangrijk dat na het vaststellen van type 2 diabetes zo snel mogelijk wordt begonnen met gewichtsreductie. Na een ziekteduur van meer dan tien jaar lijkt een soort punt van no return bereikt, waarop verlies van bètacelfunctie als irreversibel beschouwd moet worden. Kennelijk domineert dan apoptose van bètacellen over omkeerbare factoren zoals glucotoxiciteit. Terugval in gewichtstoename, zwangerschap, corticosteroïdgebruik vormen, naast toenemende leeftijd, de grootste risicofactoren voor het recidiveren van type 2 diabetes.

Inmiddels is het inzicht ontstaan dat met gewichtsvermindering niet alleen de insulineresistentie afneemt, maar ook de bètacelfunctie kan verbeteren 

Wat is het meest effectief met het oog op remissie? Leefstijl, farmacologische interventie of bariatrische chirurgie? 
In een recent review zijn leefstijl, farmacologische interventie en bariatrische chirurgie vergeleken op de uitkomstmaat diabetes in remissie (8). Daarnaast werden uitkomstmaten betrokken zoals overige cardiovasculaire risicofactoren en cardiovasculaire events. Gestructureerde interventie gericht op leefstijlverandering met aandacht voor voeding en beweging kan tot gewichtsafname leiden. In de ADDITION-studie bleek dat na vijf jaar follow-up 43,6% van de door screening gediagnosticeerde patiënten met type 2 diabetes nog steeds geen bloedglucoseverlagende medicatie hoefde te gebruiken (9). 

Ook medicamenteuze behandeling kan bijdragen aan gewichtsvermindering. Van de studies naar geneesmiddelen lijken de GLP-1 receptor agonisten veelbelovend. Maar het wachten is op meer studies die remissie combineren met cardiovasculaire uitkomstmaten. Met bariatrische chirurgie kan waarschijnlijk de sterkste gewichtsreductie verkregen worden, en daarmee de hoogste kans op remissie van diabetes. Ook lijkt hiermee het algehele cardiovasculair risicoprofiel te verbeteren. De meest ingrijpende procedure (biliopancreatische omleiding/duodenal switch) is effectiever dan de minst ingrijpende interventie (maagbandje) (10,11,12). Jaarlijks worden in Nederland rond 12.000 bariatrische ingrepen uitgevoerd. 

Van belang bij de vergelijking tussen deze drie interventiemethoden is dat het vaak niet geheel vergelijkbare patiëntengroepen zijn. Mensen die aan leefstijlinterventie meedoen zijn meestal healthier than expected, terwijl er bij patiënten die bariatrische chirurgie ondergaan (door alle inclusiecriteria) vaak sprake is van een breed spectrum aan obesitas gerelateerde comorbiditeit. Dit heeft gevolgen voor de apriori kans op cardiovasculaire events en de afname daarvan door de gepleegde behandelinterventie. 

Hoe ziet de controle eruit bij diabetes in remissie? 
Patiënten met diabetes in remissie worden nog gedurende vijf jaar gecontroleerd binnen het zorgprogramma type 2 diabetes. Als er sprake is van langdurige remissie kunnen patiënten vervolgd worden binnen de CVRM-keten, indien ze voldoen aan de voorwaarden van deze keten. De focus bij de controle ligt dan op cardiovasculaire risicofactoren, het ontwikkelen van macrovasculaire complicaties en het terugkeren van type 2 diabetes. In overleg met de patiënt kan de controlefrequentie aangepast worden. 

Patiënten met diabetes in remissie worden nog gedurende vijf jaar gecontroleerd binnen het zorgprogramma type 2 diabetes

Praktische punten bij remissie 

• Wijzig bij het bereiken van remissie de ICPC-code* als volgt: 
  – Maak ICPC-code A91.05 (gestoorde glucosetolerantie) aan 
  – Maak ICPC-code T90.02 (diabetes mellitus type 2) inactief, wijzig episodetitel in ‘DM in remissie’ 
• Beoordeel volgens de NHG-standaard CVRM 2019 (13) het cardiovasculair risico opnieuw conform de volgende risicocategorieën: zeer hoog, hoog, laag tot matig verhoogd. 
• Personen die na remissie maar met doorgemaakte cardiovasculaire events, ernstige nierschade of een ernstig verhoogde enkele cardiovasculaire risicofactor (totaalcholesterol > 8, hypertensie met een systolische bloeddruk > 180mmHG) zijn direct al in een van de risicocategorieën onder te brengen. 
• Van de overige patiënten kan het risico bepaald worden door gebruik te maken van de SCORE-tabel van de patiënt. 

* De International Classification of Primary Care (ICPC) is in Nederland geaccepteerd als standaard voor coderen en classificeren van klachten, symptomen en aandoeningen in de huisartsenzorg

Meer weten over NHG-standaard CVRM

Referenties 
1. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (versie 5.6, januari 2023) https://richtlijnen.nhg.org/files/pdf/63_Diabetes%20mellitus%20type%202_januari-2023.pdf
2. Captieux M, et al. Defining remission of type 2 diabetesin research studies: a systematic scoping review. PLoS Med. 2020;17:e1003396 
3. Huls M, van Dijk M, Boesten M. Genezing van diabetes mellitus type 2? Huisarts & Wet 2013;56: 70-73 
4. Riddle MC, et al. Consensus Report: Definition and interpretation of remission in type 2 diabetes. Diabetes Care 2021;44:2438-44 
5. Shihib L, et al. Reversal and Remission of T2DM- An update for practitioners. Vascualr Health and Risk Management 2022:18;417-43 
6. Laiteerapong N, et al.The Legacy effect in type 2 diabetes: impact of early glycemic control on future complications (The diabetes & aging study) . Diabetes Care 2019;42:416-426 | https://doi.org/10.2337/dc17- 1144 
7. White MG, Shaw JAM, Taylor R. Type 2 diabetes: The pathologic basis of reversible ß-cell dysfunction. Diabetes Care 2016;39:2080-88 
8. Ricci M, et al. Remission of type 2 diabetes: a critical appraisal. Front. Endocrinol. 14:1125961. Doi: 10.3389/fendo.2023.1125961 2023 
9. Griffin SJ, et al. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet 2011;378:156-67 
10. van Eupen M. Prediabetes normaliseert vaak weer. Huisarts & Wet 2019 
11. Sjöström L, et al. Lifestyle, diabetes and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med 2004;351: 2683-93 
12. Buchwald H, et al. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery. Systemic review and metanalysis. Am J Med 2009;122:248-56. 
13. https://richtlijnen.nhg.org/files/pdf/93_Cardiovasculair%20risicomanagement_juni-2019.pdf
14. https://www.hzd.nu/zorgprogrammas/diabetes-mellitus-ii/diabetes-mellitus-type-2/33-in-remissie-en-uit-de-keten#:~:text=Je%20spreekt%20van%20diabetes%20 in,huidige%20NHG%2Dstandaard% 20DM).PLOS 
15. Medicine 2020 https://doi.org/10.1371/journal.prmed.1003396