Alle zorgverleners in de diabeteszorg zijn opgeleid met het onderscheid tussen type 1 en type 2 diabetes. Bij de tweedeling denkt men automatisch in verschillende fenotypen en dit onderscheid is bepalend voor de behandelopties. Tegenwoordig is de grens tussen type 1 en type 2 diabetes minder absoluut. Men gaat meer uit van een glijdende schaal tussen beide diabetesvormen. In dit artikel ga ik in op de grensvervaging tussen type 1 en type 2 diabetes.

Typering van diabetes mellitus is niet eenvoudig.1,2  Zo heeft mogelijk rond de 10% van de met DM2 gediagnostiseerde patiënten eigenlijk LADA, oftewel langzaam ontwikkelende auto-immuundiabetes.3 Tegenwoordig laat men een strikte scheiding tussen type 1 en type 2 vaker los en streeft men meer naar een plaatsbepaling van de individuele diabetespatiënt op een spectrum van insulineresistentie en insulinedeficiëntie (zie figuur 1). Een belangrijke reden hiervoor is dat bij veel patiënten zowel sprake is van een zekere mate van insulinetekort als van insulinedeficiëntie. Daarbij komt dat insulinedeficiëntie en -resistentie graduele pathofysiologische mechanismen zijn die zich sneller of langzamer ontwikkelen. Bij geïndividualiseerde behandeling op maat dient een zorgverlener zich bij elke patiënt bewust te zijn van de positiebepaling in dit spectrum (zie figuur 2).

Figuur 1: plaatsbepaling van de diverse vormen van diabetes in een spectrum van insulinedeficiëntie tot insulineresistentie (rood omkaderd zijn de diabetesvormen waarbij insulinedeficiëntie overweegt en blauw omkaderd zijn de diabetesvormen waarbij de insulineresistentie overweegt

In 2001 werd de ‘accelerator hypothesis’ beschreven waarin type 1 en 2 diabetes als één aandoening worden voorgesteld, waarbij het verschil maakt welke factoren, en in welk tempo, van invloed zijn op het ziekteproces.4 Deze factoren zijn: bètacel dood, insulineresistentie (veroorzaakt door gewichtstoename, visceraal vet en inactieve leefstijl) en bètacel-auto-immuniteit (waarbij genetische factoren een rol spelen).

Bij DM2 ligt het accent primair op insulineresistentie en bij DM1 op insulinedeficiëntie. Als iemand langer DM2 heeft, zal de bètacel uitgeput raken. Hierdoor kan de insulineproductie zo sterk afnemen dat naast insulineresistentie, ook insulinedeficiëntie ontstaat. Patiënten met DM1 hebben primair insulinedeficiëntie. Bij sterke gewichtstoename kan op den duur insulineresistentie ook een rol gaan spelen. In 1991 werd de term ‘double diabetes’ geïntroduceerd. Dit gebeurde naar aanleiding van observaties van patiënten met DM1 en een belaste familieanamnese voor DM2, die meer dan gemiddeld overgewicht vertoonden en ondanks een hoge dosering insuline nauwelijks een adequate glykemische controle bereikten. Met toenemend overgewicht en obesitas is het nu, dertig jaar later, niet ongewoon dat patiënten een combinatie hebben van insulinetekort en insulineresistentie. De term double diabetes kan ook gebruikt worden bij patiënten met DM2 die in het verloop van hun ziekteproces antistoffen tegen pancreasweefsel ontwikkelen.

MODY-diabetes betreft een genetische vorm van diabetes die meestal tussen de dertig en vijftig jaar wordt gediagnostiseerd. Antistoffen, die wijzen op auto-immuunactiviteit ontbreken en er is slechts een geringe kans op het ontwikkelen van ketoacidose. Bij dit type diabetes hebben SU-derivaten een sterk bloedglucoseverlagendeffect. Dit wijst op de aanwezigheid van stimuleerbare bètacellen en een relatief gering aandeel van insulineresistentie.

LADA-diabetes is een term die langzaam in onbruik raakt en plaatsmaakt voor late-onset auto-immuun diabetes. Het betreft een vorm van DM1 die zich langzaam ontwikkelt. Bij aanvankelijke presentatie volstaat soms behandeling met orale middelen, maar in vergelijking met DM2 is vrij snel insuline nodig. Dit is omdat door het auto-immuunproces de bètacelcapaciteit snel afneemt. Mogelijk is bij 5 tot 10% van de mennsen met DM2 sprake van late-onset auto-immuun diabetes. Deze schatting is onder meer gebaseerd op UKPDS 25.3 

Bij zwangerschapsdiabetes openbaart zich een predispositie voor DM2 door een passagere hormonaal bepaalde toename van insulineresistentie tijdens de zwangerschap. 6% van de vrouwen met diabetes gravidarum houdt direct na de zwangerschap DM2, terwijl 50% met toenemende leeftijd uiteindelijk DM2 ontwikkelt.

Geneesmiddelen kunnen ook via diverse mechanismen effect hebben op de glucoseregulatie. Corticosteroïden verhogen de perifere insulineresistentie. Hierdoor kan bestaande diabetes ontregelen of novo diabetes zich openbaren. Ook bètablokkers veroorzaken een toename in insulineresistentie. Diuretica zoals hydrochloorthiazide kunnen tot een stijging in bloedglucose leiden, door de versterkte terugresorptie van glucose ter compensatie van de versterkte vochtafdrijving in de nier. Psychofarmaca zoals anti-psychotica veroorzaken tijdens gebruik een verminderde bètacelfunctie, waardoor hoge glucosewaarden kunnen ontstaan door het tekortschieten van eigen insulineproductie.

Pancreasziekten, zoals acute of chronisch recidiverende pancreatitis, pancreasdysfunctie door hemachromatose, pancreaschirurgie of pancreastumor, veroorzaken verlies van functionerend pancreasweefsel. Hierdoor kan insulinedeficiënte ontstaan waarbij patiënten afhankelijk worden van exogene insulinetherapie. Vaak is er geen sprake van insulineresistentie. Met het verlies van pancreasweefsel is er, naast een tekort aan insuline uit bètacellen, ook een deficiënte glucagonproductie door afwezigheid van alfacellen. Dit maakt deze patiëntengroep bij insulinetherapie extra kwetsbaar voor hypoglykemie. Diabetes door pancreasaandoeningen wordt in internationale classificaties ook wel als diabetes type 3 c aangeduid.5  

Consequenties voor de praktijk

Bij insulinedeficiëntie is het mogelijk zinvol niet te lang te wachten met insulinetherapie en niet te lang in te zetten op bètacelstimulatie. Bij deze vorm van diabetes speelt het risico op een ketoacidose en is er kans op andere autoimmuunziekten door het auto-immuunproces

Bij diabetes met overwegend insulineresistentie is er een toename van cardiovasculaire en macro-vasculaire ziekten. Naast een gestoorde glucosehuishouding dragen hier ook andere kenmerken van het metabool syndroom zoals hypertensie en dyslipidemie aan bij. DM2 gaat in verloop van het ziekteproces gepaard met een cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit van 50-70%.6 Daarnaast is er vaak een verhoogde kans op diabetes bij overige familieleden. 

Behandelkeuze

Of insulinetekort dan wel insulineresistentie prevaleert heeft consequenties voor de behandelkeuze (zie tabel 1). Bij bètaceluitputting met insulinedeficiëntie heeft het immers geen zin om nog langer in te zetten op stimulatie van de bètacel.

Bloedglucoseverlagende-middelen die de endogene insulineproductie stimuleren	Bloedglucoseverlagende-middelen die insulineresistentie verminderen	Bloedglucoseverlagende-middelen die op een andere werking berusten
SU-derivaten DPP-4-remmers GLP-1-analogen	Metformine Thiazolidinedionen	Insuline (compensatie van insuline deficiëntie) SGLT-2-remmers (stimulatie van renale glucose uitscheiding)

Wat vraag je bij de anamnese?

De anamnese is uiterst belangrijk bij iemand met diabetes. Ook is het zinvol om bij mensen waarbij de diagnose al jaren geleden is gesteld, terug te kijken naar de specifieke kenmerken ten tijde van de diagnose. Hoe oud waren ze? Hoe was op dat moment hun BMI, hoe reageerden ze op ingestelde behandeling en waarmee zijn ze tot op heden allemaal behandeld? Hoe is de familieanamnese voor diabetes mellitus? Is er ooit een keto-acidose doorgemaakt? Was er bij doorgemaakte zwangerschappen sprake van diabetes gravidarum? Is er sprake van eventuele auto-immuunziekten, zoals coeliakie, schildklierziekten of vitiligo? Ter ondersteuning voor verdere typering kan het zinvol zijn om antistoffen en C-peptide te laten bepalen. Soms kan aanvullend erfelijkheidsonderzoek aangewezen zijn.

Wanneer antistoffen testen?

Bij anti-immuun diabetes is er sprake van ontwikkeling van antilichamen tegen diverse antigenen (zie figuur 4). Vaak zijn de antistoffen ruim voor het ontwikkelen van diabetes al aanwezig en blijven vervolgens wel tientallen jaren aantoonbaar. Soms is een van de afweerstoffen niet aanwezig, al weer weg of komt later pas. Daarom is een test met meerdere antistoffen het meest praktisch om DM1 vast te stellen. Naast GAD-antistoffen worden bij DM1 ook antistoffen gevonden tegen andere eiwitten, zoals IA2-antistoffen en insuline-antistoffen. De test voor GAD-antistoffen heeft de grootste gevoeligheid voor het aantonen van DM1 bij volwassenen. Niet iedereen met DM1 heeft afweerstoffen tegen GAD65 in het bloed. Bij 15 van de 100 mensen met DM1 worden bij de diagnose geen GAD-antistoffen gemeten. Gek genoeg blijft de afweer tegen GAD bij 6 van de 10 mensen met DM1 bestaan, soms tientallen jaren. Bij volwassenen met verdenking op auto-immuun diabetes is het advies om een combinatie van volgende antistoffen te bepalen: anti-GAD65 (antistoffen tegen glutaminezuur decarboxylase 65 dat betrokken is bij de insulineproductie), IA2 (antistoffen tegen proteïne tyrosine phosphatease eiland antigen-2) en ICA (antistoffen tegen eilandjes, een maat voor antistoffen tegen eigen insuline). Antistoffen tegen ZnT8 (Zinc transporter 8) en IAA (Insulin auto-antibodies) hebben op de volwassen leeftijd een lage sensitiviteit. Bij vermoeden op auti-immuun diabetes kan het onderzoek uitgebreid worden naar andere auto-immuunziekten zoals coeliakie (met anti-TTG) en schildklierziekten (met anti-TPO).  

C-peptide

C-peptide ontstaat wanneer door het lichaam geproduceerd insuline vrijkomt uit pro-insuline. Het is dus een maat voor eigen insulineproductie. Bij DM2 bestaat een relatief insulinetekort als gevolg van de verhoogde behoefte aan dit hormoon door insulineresistentie. Daarom is de insulineproductie, en daarmee c-peptide, in het begin bij DM2 verhoogd. Bij DM1 is primair de insulineproductie verlaagd en daarmee is ook c-peptide verlaagd tot afwezig. Bij late onset auto-immuun diabetes kan aanvankelijk nog wat insulineproductie aanwezig zijn, die later gestaag afneemt. Bij het stellen van de diagnose is er nog c-peptide aanwezig. Dit neemt af bij het verdere ziektebeloop en hierdoor neemt de behoefte aan exogeen toegediend insuline toe. C-peptide moet nuchter gemeten worden, het liefst voor het starten van insulinetherapie. Van buitenaf toegediend insuline onderdrukt de eventueel nog aanwezige eigen insulineproductie.

C-peptide ontstaat wanneer door het lichaam geproduceerd insuline vrijkomt uit pro-insuline. Het is dus een maat voor eigen insulineproductie

Genetische typering bij diabetes

Afwegingen over erfelijke aanleg voor diabetes spelen bij de begeleiding van de individuele patiënt altijd een rol. Het kan helpen bij de bepaling van DM2, terwijl omgekeerd ook het type diabetes implicaties kan hebben voor verdere screening op diabetes onder familieleden van de patiënt. Vragen en onderzoek over erfelijke typering bij diabetes kunnen vanuit de eerste lijn het beste in overleg met de internist-endocrinoloog behandeld worden.

DM2 is genetisch multifactorieel bepaald. Daarnaast spelen omgevingsinvloeden en leefstijl een rol. Indien één van de ouders of een broer of zus DM2 heeft, is de kans op het krijgen van deze vorm van diabetes 3,5 maal hoger. Bij monozygote tweelingen (die genetisch 100% identiek zijn) is de kans dat beiden DM2 krijgen ongeveer 80%.

Bij DM1 is de kans dat de aandoening door erfelijke factoren bepaald is, kleiner. Bij 85% van de mensen met DM1 komt de ziekte helemaal niet voor in de naaste familie. Bij DM1 heeft een nakomeling van een moeder met deze vorm van diabetes een 2,5-maal hogere kans om de aandoening ook te krijgen, terwijl een vader met DM1 het risico bij het kind 7,5-maal verhoogt. Een broer of zus met DM1 verhoogt de kans hierop bij één van de andere kinderen 15-maal. Heeft één van de twee kinderen van een monozygote tweeling DM1, dan heeft de ander 27% kans om het ook te krijgen.

MODY erft monogenetisch autosomaal dominant over. Meestal heeft één van de ouders diabetes en wordt de ziekte in de familie in meerdere generaties aangetroffen. Er zijn 15 verschillende typen MODY bekend. Van 5 typen zijn de genetische mutaties bekend. Het betreft genen die coderen voor transcriptiefactoren (MODY 1,3,4 en 5).

MIDD betreft een subtype van diabetes waarbij zich perceptief gehoorverlies ontwikkelt en waarbij er sprake is van een defect in de insulineproductie.7 Het defect wordt via genetisch materiaal uit de moederlijke mitochondriën doorgegeven. Een man kan een fout in zijn mitochondriële DNA niet aan zijn kinderen doorgeven. MIDD ontstaat gemiddeld rond de 30 jaar, terwijl het gehoorverlies zich meestal rond het 40ste levensjaar openbaart. Circa 0,5-3% van alle diabetes betreft MIDD. Klinisch gezien valt, naast de snelle progressie naar insulinebehoefte, het ontbreken van overgewicht en de hoge kans op vasculaire complicaties op.

Samenvattend

Positionering van een diabetespatient op het spectrum van insulinedeficientie-insuline resistentie kan bijdragen aan de bewustwording van de belangrijkste mechanismen die pathofysiologisch een rol spelen. Dit kan inzicht geven in aangrijpingspunten voor de diabetesbehandeling, bijkomende auto-immuun problematiek, de kans op relevante diabetes gerelateerde co-morbiditeit en het risico op familiale belasting voor diabetes. Met toenemende overlap tussen DM1 en DM2 zoals bij double-diabetes is een strikte scheiding tussen beide typen diabetes niet altijd zinvol.

Referenties

1.Diabetes mellitus, maar welk type? j.b.l.hoekstra en e.j.p.de koning. Ned Tijdschr Geneeskd 2004 17 april;148(16):761-4

2.Diabetes mellitus: eenvoudige classificatie en bijpassende behandeling. Simsek S, Diamant M, Eekhoff EMW en Heine RJ. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:1007-12

3.Turner R, Stratton I, et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. The Lancet 1997;350:1288-93

4.Cleland SJ, et al. Insulin resistance in type 1 diabetes: what is ‘double diabetes”and what are the risks? Diabetologia 2013;56:1462-70

5. Hart PA, et al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 November ; 1(3): 226–237. doi:10.1016/S2468-1253(16)30106-6.

6.Becker A, et al. Cardiovascular events in type 2 diabetes: comparison with nondiabetic individuals without and with prior cardiovascular disease 10-year follow-up of the Hoorn Study. European Heart Journal (2003) 24, 1406–1413

7.Maassen JA, Jansen JJ, et al. en nieuw subtype van diabetes mellitus: via de moeder overgeërfde diabetes en doofheid (MIDD). Ned Tijdschr Geneeskd 1998